“レッド・ジョン”とは、主人公ジェーンの愛する家族を殺した殺人鬼。殺害現場に被害者の血で描かれたスマイルマークを残すこと以外、全てが謎の連続殺犯だ。シーズン2の最終回でようやくレッド・ジョンと直接接触できたものの、その姿を見ることはできず、シーズン3の最終回でついに、ジェーンは宿敵との対面を果たした。彼を射殺することでその闘いに決着がついたように思われていたが、そのレッド・ジョンを名乗る男が本物かどうか、ジェーンには確証がなかったのも事実。やがて、ジェーンは自分が射殺した男とは別の、真のレッド・ジョンの存在を確信。そしてシーズン4最終回では、レッド・ジョンに通じる人物、ローレライの逮捕にこぎつけた。
絶対的忠誠心を誓い、そのレッド・ジョンの直接の指示でジェーンに近づいてきたローレライ。そんな彼女にどこか惹かれているようにも見えるジェーン。だがCBIはもちろん、FBIも彼女に供述させようと躍起になっており、その上、警察に捕まったローレライはレッド･ジョンに口封じされる恐れもある。彼女の身に何かが起きる前に、レッド・ジョンに関する情報を引き出したいジェーンは、ある計画を立てるのだが……!?

もてあそぶかのように挑発的なメッセージを送り続けてくるレッド･ジョンだが、ここ最近では、殺人からの引退宣言をほのめかしたり、仲間になるよう誘ってきたりと、ジェーンに対してまるで親近感を持っているかのよう。そのレッド･ジョンが現場に残す手がかりは遺体と血のスマイル・マーク以外はほとんどないが、ジェーンにはある言葉を残している。シーズン2の最終話で、模倣犯に囚われたジェーンを助けたレッド･ジョンの影は、「虎よ 虎よ 明るく燃える 暗い夜の森で 不死の手や目が作りし その恐ろしき造形……」というウィリアム･ブレイクの詩を言い残していった。チョウの解説によると詩の意味は、「神は羊を、そして虎を創った。闇のない光はない。死のない生も。」というもの。警官殺しとして逮捕されたトッド・ジョンソン（シーズン3第9話）が最後に発した言葉も「虎よ 虎」であり、実はレッド･ジョンの正体を知っていたトッド・ジョンソンは、口封じのために殺害されたのだった。

CBI本部や、留置所にもたやすく入り込むことが出来、ヴァンペルトと婚約したFBI捜査官オラーフリンもその仲間だったりと、レッド･ジョンは警察やFBI内部にも内通者を持っている。そのネットワークは様々な機関に広がっており、ジェーンが本当に信用できるのはCBIのリズボン・チームのメンバーのみ。だが「虎よ 虎」というキーワードは、やがてジェーンの周囲でも耳にするようになる。そんな中、ローレライのある言葉をヒントにジェーンは、“レッド・ジョン”候補者をリストアップし始め、ついに“レッド･ジョン候補”を7人にまで絞り込む。

本国アメリカではシリーズ通算100話として制作されたシーズン５第5話“Red Dawn”（原題）はこれまで明かされることのなかったジェーンとリズボンの出会いが初めて描かれる。それは8年前のこと。ジェーンの妻子殺害から1年後のある日、行方不明とされていたパトリック・ジェーンがCBIのオフィスを突然訪ねてくる。サクラメント警察から"レッド・ジョン"事件の捜査を引き継いだCBIのテレサ・リズボンに、捜査書類を見せてくれるよう頼みに来たらしいのだが……。リズボンとジェーンの最初の出会いはどうだったのか。当時のリズボン、チョウ、リグスビーの初々しい姿や、ヴァンペルトが配属される前にいた別のメンバーの存在、CBIの仲間たちと出会う前のジェーン、その彼がどうやってCBIの“捜査コンサルタント”の職に就くのか、といったエピソードが明かされる、ファンにはとびきりおいしいエピソードとなっている。